概述
由于一些口服藥物生物利用度很低，所以通常需要借助一些藥物遞送技術(shù)來(lái)提高生物利用度。而胃腸道貼片正是一種很具有潛力的藥物遞送技術(shù)。利用該技術(shù)可防止藥物在胃腸道中降解，并通過(guò)在遞送部位形成局部高藥物濃度來(lái)促進(jìn)其在胃腸道內(nèi)的吸收。我們熟知的司美格魯肽片劑其實(shí)正是利用了SNAC粘附于胃壁，提高藥物的吸收。胃腸道貼片技術(shù)有望有效地提高口服藥物生物利用度，進(jìn)而改善無(wú)數(shù)需要長(zhǎng)期注射用藥患者的生活質(zhì)量。
(資料圖片僅供參考)
口服給藥的潛力
（1）提高依從性
由于其非侵入性和易用性，口服給藥扔是目前的首選給藥途徑之一。世界衛(wèi)生組織的一份報(bào)告顯示，發(fā)達(dá)國(guó)家高血壓、糖尿病等慢性病的服藥依從率僅為50%，甚至更低。在2型糖尿病患者中，很多患者由于“恐針”而不愿使用胰島素治療。因此口服藥物對(duì)于提高患者的依從性極為重要，而提高口服藥物的生物利用度則要依靠合適的藥物遞送技術(shù)。
（2）成本低
除了更高的患者依從性之外，口服制劑可以設(shè)計(jì)多種不同的服用方式，并且生產(chǎn)成本相對(duì)低于注射制劑。因此，將候選藥物開(kāi)發(fā)成口服產(chǎn)品是首選目標(biāo)。在全球范圍內(nèi)，2013年口服給藥市場(chǎng)規(guī)模為643億美元，目前更是可達(dá)到千億美元市場(chǎng)。
小分子遞送策略是否能用于大分子藥物？
由于大部分的先導(dǎo)化合物都會(huì)面臨水溶性或者膜滲透性的問(wèn)題，所以目前也已經(jīng)開(kāi)發(fā)出多種技術(shù)來(lái)克服小分子藥物的低溶解性或低滲透性的難題。例如我們常用的表面活性劑、共晶、前藥、微粉化、微乳液、包合物、納米粒、膽汁鹽以及調(diào)節(jié)pH等技術(shù)。然而這些技術(shù)大多數(shù)不能應(yīng)用于大分子藥物，因?yàn)榇蠓肿铀幬锓肿恿肯鄬?duì)要更大，它們由于尺寸大而表現(xiàn)出對(duì)腸膜的滲透性更差。此外，大分子藥物在GIT中容易受到pH及酶等因素的影響而失活，這也是大多數(shù)大分子藥物口服生物利用度很低的原因。
用于蛋白質(zhì)藥物的口服給藥系統(tǒng)
一個(gè)大分子口服給藥遞送系統(tǒng)應(yīng)做到哪些才算合格呢？（1）首先應(yīng)保護(hù)藥物免受GIT中的pH和酶促降解；（2）其次改善藥物在胃腸道的滲透性；（3）可以位點(diǎn)特異性控制給藥；（4）對(duì)胃胃腸道組織無(wú)毒 性。
那么目前有哪些技術(shù)可以做到以上的一點(diǎn)或者幾點(diǎn)？先來(lái)說(shuō)說(shuō)防止藥物在胃腸道中降解的策略，包括化學(xué)修飾、用耐酸聚合物包合、使用酶抑制劑以及封裝在脂質(zhì)體、微球、納米顆粒和乳液中。
以Atazanavir為例，該藥物就是使用了化學(xué)修飾的技術(shù)，其中氨基酸序列的α碳被氮取代，以賦予抗蛋白水解降解的穩(wěn)定性。
耐酸聚合物如聚甲基丙烯酸酯、D-氨基酸、聚乙二醇可用于防止胃胃腸道酸降解。酶抑制劑包括胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶或氨基肽酶抑制劑，如大豆胰蛋白酶抑制劑、抑肽酶、FT-448、桿菌肽、甘膽酸鈉、甲磺酸卡莫司他以及N-乙酰半胱氨酸等。
目前我們可以通過(guò)使用粘膜粘附聚合物、滲透增強(qiáng)劑、細(xì)胞穿透肽、凝集素和脂肪酸來(lái)提高藥物的滲透性。但是這些技術(shù)也都或多或少的存在一些問(wèn)題，如生物利用度依舊較低以及不良反應(yīng)等問(wèn)題。例如，長(zhǎng)期使用蛋白水解抑制劑也會(huì)調(diào)節(jié)其他蛋白質(zhì)的吸收并導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，基于顆粒或溶液的制劑不能?chē)?yán)格控制藥物釋放位點(diǎn)，從而導(dǎo)致腸腔內(nèi)顯著的藥物損失。而基于胃腸道貼片的技術(shù)的出現(xiàn)有望解決以上問(wèn)題，可以大幅度提高藥物的口服生物利用度，該技術(shù)如下圖1所示。
圖1 用于口服遞送腸貼片技術(shù)
胃腸道貼片技術(shù)
胃腸道貼劑的靈感來(lái)自透皮貼劑，設(shè)計(jì)理念相似，但在非常不同的生理環(huán)境中起作用。腸貼片大多為毫米大小，具有pH敏感層、粘膜粘附藥物儲(chǔ)庫(kù)層和背襯層。透皮貼劑的藥物釋放可能會(huì)持續(xù)長(zhǎng)達(dá)一周的長(zhǎng)時(shí)間，而胃腸道貼劑的藥物釋放預(yù)計(jì)會(huì)持續(xù)數(shù)小時(shí)。
腸粘膜粘附貼劑是2-4層獨(dú)特的口服給藥技術(shù)，旨在以受控方式提供小分子和大分子治療藥物。雙層貼劑包括載藥粘膜粘附層和不透水背襯層。粘膜粘附層確保與胃腸粘膜的牢固粘附。常用的粘膜粘附聚合物如殼聚糖、果膠、聚丙烯酸、海藻酸鹽、聚乙烯醇和纖維素衍生物等。背襯層由不透水的聚合物制成，例如乙基纖維素或醋酸纖維素，可防止藥物在本側(cè)溶出。由于背襯層的存在，進(jìn)而藥物可以在表面單向釋放，同時(shí)可以阻止蛋白水解酶接觸負(fù)載的蛋白質(zhì)藥物，從而防止其降解。并且該貼片具有藥物“倉(cāng)庫(kù)”，所以可產(chǎn)生局部的高濃度梯度，進(jìn)一步幫助藥物在胃腸道內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。與胃腸液接觸后，貼劑會(huì)粘附在粘液層上并在附著部位釋放藥物，提高藥物滯留時(shí)間。該貼劑可以制成不同尺寸，從而控制藥物釋放速率和附著表面積。
圖2 多層胃腸貼片
小 結(jié)
口服給藥雖然是最方便的給藥方式之一，然而并非所有候選藥物都表現(xiàn)出可接受的口服藥代動(dòng)力學(xué)。因?yàn)樗鼈児逃械牡退苄?、滲透性以及胃腸道不穩(wěn)定等因素導(dǎo)致了大部分藥物需要腸胃外給藥。而胃腸道貼片通過(guò)以受控方式在局部胃腸道單向釋放藥物來(lái)解決上述問(wèn)題，保護(hù)它們免受GI降解，提高胃腸道細(xì)胞的通透性并避免藥物損失，以進(jìn)一步提高口服生物利用度和治療效果。當(dāng)然，未來(lái)的臨床適用性、長(zhǎng)期使用的安全性、貨架穩(wěn)定性評(píng)估和大規(guī)模生產(chǎn)可行性都有待評(píng)估。但是隨著技術(shù)的快速創(chuàng)新和新材料的發(fā)現(xiàn)，胃腸道貼劑未來(lái)發(fā)展成為高效、“智能”的口服給藥系統(tǒng)看起來(lái)非常有前途。
參考文獻(xiàn)
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